La disminución del NAD+ después de los 40: qué puede hacer realmente al respecto

¿Por qué baja realmente el NAD+ después de los 40: es un problema de producción o de destrucción?

Gran parte del marketing sobre el NAD+ presenta la disminución como “su cuerpo deja de producir suficiente NAD+”. Según la investigación, el planteamiento más preciso es que una enzima llamada CD38 empieza a consumirlo más rápido de lo que su cuerpo puede reciclarlo. Corregir solo el lado del suministro deja sin atender la mitad del problema.

Durante años se asumió algo sencillo: el NAD+ disminuye porque la vía de rescate, el sistema de reciclaje que reconstruye el NAD+ a partir de la nicotinamida, se vuelve más lenta con la edad. La solución parecía obvia: inundar el sistema con más precursor (NMN o NR) y dejar que las enzimas hicieran su trabajo.

Luego, en 2016, Camacho-Pereira y sus colegas de la Clínica Mayo publicaron un estudio que replanteó todo el campo. Mostraron que la CD38, una ectoenzima expresada en las células inmunitarias, es el principal causante de la disminución del NAD+ asociada con la edad. La expresión y la actividad de la CD38 aumentan con el envejecimiento, y los ratones modificados genéticamente sin CD38 mantuvieron niveles de NAD+ y una función mitocondrial propios de la juventud incluso en edad avanzada. La disminución no se debía a una falla en la producción, sino a un consumo acelerado (PMID 27304511).

Un seguimiento crucial fue el de Tarragó et al. (2018), quienes probaron un potente inhibidor de la CD38 llamado 78c en ratones envejecidos de forma natural. Los resultados fueron notables: el 78c revirtió la disminución del NAD+ asociada con la edad y mejoró la tolerancia a la glucosa, la función muscular, la capacidad de ejercicio y la función cardíaca. Las mejoras dependieron de los niveles de NAD+ en los tejidos y se revirtieron cuando se bloqueó la síntesis de NAD+, lo que confirma que el mecanismo estaba realmente mediado por el NAD+ (PMID 29719225).

Es importante señalar que la CD38 no solo consume NAD+, sino que también degrada el propio NMN antes de que pueda convertirse en NAD+. Esto significa que, en un cuerpo con alta actividad de CD38 (es decir, todo cuerpo que envejece), parte del NMN que usted ingiere se destruye antes de llegar a sus células. Por eso el enfoque de “simplemente tomar más NMN” tiene un límite, y por eso abordar la CD38 es la otra mitad de la ecuación.

¿El ejercicio eleva el NAD+ más que los suplementos?

El ejercicio aeróbico regular estimula la NAMPT, la enzima limitante del reciclaje del NAD+, mediante la activación de la AMPK. Varios estudios sugieren que el ejercicio eleva el NAD+ con más eficacia que cualquier suplemento probado hasta la fecha. Además, reduce la actividad de la CD38 al disminuir la inflamación crónica.

Cuando usted hace ejercicio, la alta demanda aguda de energía en el tejido muscular activa la AMPK (proteína quinasa activada por AMP), el indicador de combustible de sus células. La AMPK responde al déficit de energía aumentando la NAMPT (nicotinamida fosforribosiltransferasa), que es la enzima cuello de botella de la vía de rescate del NAD+. Más NAMPT significa un reciclaje más rápido del NAD+: su cuerpo convierte los fragmentos de nicotinamida de nuevo en NAD+ funcional con mayor eficiencia.

El ejercicio aeróbico es aproximadamente un 9% más eficaz que el entrenamiento de resistencia por sí solo para aumentar la NAMPT, aunque ambos contribuyen. La meta práctica: de 30 a 45 minutos de ejercicio aeróbico de intensidad moderada a vigorosa, de 4 a 5 veces por semana. El HIIT (entrenamiento en intervalos de alta intensidad) genera la señal aguda de AMPK más fuerte, pero el ejercicio moderado constante ofrece un mejor apoyo sostenido del NAD+ que las sesiones intensas ocasionales.

El ejercicio también actúa sobre el lado del consumo: la actividad física regular reduce la inflamación sistémica (PCR, IL-6), lo que disminuye la expresión de la CD38. Reduce la grasa visceral, otro factor de inflamación crónica y de aumento de la CD38. Y mejora la biogénesis mitocondrial de forma independiente del NAD+, al crear nuevas mitocondrias que reemplazan las dañadas que se han acumulado por un ciclo ineficiente del NAD+.

Por eso el ensayo con corredores y NMN (Liao et al., 2021), en el que el NMN combinado con entrenamiento físico produjo mejoras aeróbicas dependientes de la dosis, mostró el resultado funcional más sólido de la literatura sobre el NMN (PMID 34238308). Las dos intervenciones son sinérgicas: el ejercicio prepara la vía y el NMN aporta más sustrato.

¿Pueden el NMN y el NR realmente rellenar el tanque de NAD+?

Tanto el NMN como el NR duplican de manera confiable el NAD+ circulante en ensayos con humanos en un plazo de 14 días. No hay una diferencia clínicamente significativa entre ellos para este fin. La elección es práctica (costo, disponibilidad, presentación) y no científica.

Un ensayo comparativo directo en humanos de 2026 (Christen et al., Nature Metabolism (PMID 41540253)) comparó directamente el NMN, el NR y la nicotinamida en 65 adultos sanos. Con 1,000 mg al día durante 14 días, el NMN y el NR duplicaron aproximadamente el NAD+ circulante. La nicotinamida simple no mantuvo la elevación. Esto zanja el debate sobre “qué precursor” a nivel de biomarcadores: son equivalentes.

La revisión sistemática de 2026 de Gallagher et al. examinó 33 estudios en humanos y confirmó una elevación constante del NAD+ con buena tolerabilidad, pero señaló que los resultados funcionales posteriores siguen siendo “heterogéneos y con frecuencia nulos” (PMID 41655607). El rango de dosis práctico es de 250–500 mg/día para el apoyo general del NAD+, y en el ensayo de ejercicio se probaron de forma segura hasta 1,200 mg/día.

Un matiz clave: un análisis post hoc de 2025 encontró una variabilidad individual notable en la respuesta del NAD+ al NMN. Algunas personas responden mucho; otras presentan una elevación mínima con la misma dosis. La composición del microbioma intestinal podría explicar parte de esta variabilidad, ya que el ensayo de Christen encontró que las bacterias intestinales convierten el NMN y el NR en ácido nicotínico como paso intermedio. Para ver toda la evidencia sobre el NMN: NMN Benefits. Para comparar precursores: NMN vs NAD.

¿Los inhibidores de CD38, como la apigenina, realmente preservan el NAD+?

La apigenina (presente en la manzanilla, el perejil y el apio) y la quercetina (presente en la cebolla, la manzana y el té verde) inhiben la CD38 en modelos preclínicos y preservan el NAD+ al frenar su degradación. Este es el lado de la “protección” de la ecuación: complementa al NMN, pero no lo reemplaza.

Escande et al. (2013) demostraron que la apigenina y la quercetina inhiben la actividad enzimática de la CD38 y elevan los niveles de NAD+ intracelulares en modelos celulares y animales. La apigenina fue la más potente de las dos, con efectos tanto sobre la actividad de la CD38 como sobre la activación posterior de las sirtuinas (PMID 23172919).

El estudio del compuesto 78c (Tarragó et al., 2018) utilizó un inhibidor sintético de la CD38 mucho más potente que los flavonoides de la dieta y logró resultados notables en ratones envejecidos: mejoraron la tolerancia a la glucosa, la función muscular, la capacidad de ejercicio y la función cardíaca, todo ello dependiente del NAD+. Esto demuestra el concepto de que bloquear la CD38 puede revertir el deterioro funcional asociado con la edad a través de la vía del NAD+ (PMID 29719225).

La advertencia: la apigenina y la quercetina son mucho menos potentes que el 78c. Las dosis dietéticas que aportan los alimentos (té de manzanilla, perejil, cebolla) son cantidades mínimas. La apigenina en suplemento (50–100 mg) alcanza concentraciones más altas, pero no cuenta con ensayos clínicos en humanos que evalúen específicamente la elevación del NAD+. Además, la apigenina inhibe las enzimas hepáticas del citocromo P450, lo que puede alterar el metabolismo de anticoagulantes, estatinas y otros medicamentos. Si usted toma medicamentos recetados, consulte con su farmacéutico antes de agregar apigenina concentrada.

La evaluación honesta: la inhibición de la CD38 es la pieza más atractiva desde el punto de vista intelectual del rompecabezas del NAD+, con el respaldo preclínico más sólido y la evidencia en humanos más débil. Es el complemento racional del NMN, pero aún no se ha comprobado en personas.

¿El ayuno ayuda a preservar los niveles de NAD+?

La alimentación con restricción de horario y el ayuno intermitente activan la AMPK y la SIRT1, que mejoran el ciclo del NAD+ y la eficiencia mitocondrial. Es la intervención sobre el NAD+ más económica y accesible, y no requiere ningún suplemento.

La restricción calórica ha sido durante décadas la intervención de longevidad más replicada en organismos modelo, y gran parte de su beneficio se atribuye a la activación de la vía NAD+/sirtuinas. Cuando disminuye la ingesta de energía, la AMPK detecta el déficit y aumenta la expresión de NAMPT (la enzima de recuperación del NAD+). Al mismo tiempo, la activación de la SIRT1 mejora la biogénesis y la eficiencia mitocondrial.

No es necesaria una restricción calórica extrema para obtener parte de este beneficio. La alimentación con restricción de horario (ventanas de 16:8 o 18:6) crea un periodo de ayuno diario lo bastante largo para activar la AMPK sin necesidad de contar calorías. La ventana de ayuno importa más que la ventana de alimentación: el cambio metabólico hacia la oxidación de ácidos grasos y la activación de la AMPK comienza aproximadamente entre 12 y 14 horas después de iniciar el ayuno.

El ayuno también reduce con el tiempo la carga de células senescentes. Las células senescentes secretan el SASP (fenotipo secretor asociado a la senescencia), una mezcla de citocinas inflamatorias que aumenta la expresión de la CD38 en las células vecinas y acelera en cascada el agotamiento del NAD+. Menos células senescentes significa menos SASP, menor aumento de la CD38 y una pérdida de NAD+ más lenta.

¿Cómo impulsa la inflamación crónica la disminución del NAD+?

La inflamación crónica de bajo grado (“inflammaging” o inflamación asociada al envejecimiento) es el desencadenante inicial del aumento de la CD38. Cada punto de reducción de la PCR es un punto de NAD+ preservado. Una dieta antiinflamatoria, un sueño adecuado, la reducción de la grasa visceral y el manejo del estrés no son simples “consejos de estilo de vida”: son intervenciones directas sobre el NAD+.

La historia de la CD38 tiene un capítulo sobre la inflamación. La expresión de la CD38 es impulsada por citocinas inflamatorias, en particular las que secretan las células senescentes y el tejido adiposo visceral. El inflammaging, el estado inflamatorio crónico de bajo grado del envejecimiento, no es solo un problema aparte que corre en paralelo a la disminución del NAD+. Es una causa directa de ella.

Esto significa que todo lo que reduce la inflamación sistémica es también una intervención sobre el NAD+: los ácidos grasos omega-3 (reducen la IL-6 y la PCR), el sueño adecuado (la privación de sueño eleva los marcadores inflamatorios), la reducción de la grasa visceral (cada kilogramo de grasa visceral perdido disminuye la producción de citocinas inflamatorias) y el manejo del estrés (la elevación crónica del cortisol favorece la expresión de genes inflamatorios).

El protocolo combinado que tiene sentido biológico: ejercicio (aumenta la NAMPT, reduce la inflamación y la grasa visceral) + alimentación con restricción de horario (activa la AMPK y reduce las células senescentes) + NMN 250–500 mg/día (aporta el sustrato precursor) + apigenina/quercetina de la dieta o en suplemento (frena la pérdida por la CD38). Esto actúa sobre los cuatro mecanismos —suministro, reciclaje, protección e inflamación de origen— de manera simultánea.

¿Cómo se ve un protocolo práctico para el NAD+ a los 40 años?

El enfoque basado en la evidencia establece como base las intervenciones gratuitas (ejercicio, ayuno, sueño), agrega NMN o NR como suplemento principal y, de forma opcional, incluye compuestos inhibidores de la CD38. Espere de 8 a 12 semanas para notar cualquier efecto posterior. Dé seguimiento a mediciones objetivas, no a sensaciones.

Base (gratuita, con la evidencia más sólida): Ejercicio aeróbico de 4 a 5 veces por semana, de 30 a 45 min. Alimentación con restricción de horario (mínimo 16:8). De 7 a 8 horas de sueño en una habitación oscura y fresca. Énfasis en una dieta antiinflamatoria (omega-3, verduras, menos alimentos procesados).

Suplemento principal: NMN 250–500 mg/día, por la mañana. O NR en una dosis equivalente: no hay una diferencia significativa en cuanto a la elevación del NAD+. Para conocer el mecanismo completo y la justificación de la dosis: What Is NMN?

Apoyo opcional para CD38: apigenina, 50 mg/día (en suplemento), o té de manzanilla con regularidad más alimentos ricos en quercetina (cebolla, manzana, té verde). Tenga en cuenta el riesgo de interacción con medicamentos a través del CYP450.

Análisis de sangre iniciales: Antes de empezar, revise la tiroides (TSH), el hierro (ferritina), la testosterona, la glucosa en ayunas y la vitamina D. La disminución del NAD+ no explica la fatiga causada por disfunción tiroidea, deficiencia de hierro o deficiencia clínica de testosterona. Descarte primero estas causas.

Cronología: Los niveles de NAD+ en sangre aumentan a los pocos días de tomar NMN. La adaptación mitocondrial y funcional posterior tarda de 6 a 12 semanas. El aumento de la expresión de NAMPT inducido por el ejercicio se detecta a las 2 semanas de entrenamiento regular. No evalúe el protocolo antes de las 12 semanas.

Para saber cómo encaja el NMN en una estrategia más amplia contra la fatiga que también aborda la testosterona y el cortisol, consulte: Low Energy Supplements for Men Over 40. Para conocer la biología básica del NAD+: The NAD+ Energy Gap.

¿El NMN por sí solo basta para corregir la disminución del NAD+?

No. El NMN aporta la materia prima, pero si la actividad de CD38 es alta (como ocurre en todo cuerpo que envejece con inflamación crónica), parte de ese NMN se degrada antes de convertirse. El enfoque en dos frentes —suministro (NMN) más protección (ejercicio, estilo de vida antiinflamatorio, inhibidores de CD38)— es biológicamente más completo que cualquiera de los dos por separado.

¿El ejercicio realmente aumenta el NAD+ tanto como los suplementos?

Algunos investigadores sostienen que el ejercicio eleva el NAD+ con más eficacia que cualquier suplemento estudiado hasta ahora, mediante el aumento de la expresión de NAMPT mediado por AMPK. La ventaja del ejercicio es que, al mismo tiempo, mejora la biogénesis mitocondrial, reduce la inflamación y disminuye CD38, con lo que actúa sobre varios mecanismos del NAD+ a la vez. Los suplementos aportan el sustrato precursor; el ejercicio optimiza toda la vía.

¿Qué hay de la apigenina? ¿La evidencia es lo bastante sólida para suplementarla?

Los datos sobre la inhibición de CD38 por la apigenina son solo preclínicos: ningún ensayo en humanos ha evaluado si la suplementación con apigenina aumenta el NAD+ en las personas. El mecanismo está bien caracterizado en modelos celulares y animales (Escande et al., 2013, PubMed). Si usted ya toma NMN y hace ejercicio, añadir apigenina a 50 mg/día es una opción razonable y de bajo riesgo, pero es una apuesta basada en el mecanismo, no una intervención comprobada.

¿Cómo sé si mi NAD+ realmente está bajo?

Existen pruebas de NAD+ en sangre disponibles para el consumidor (la prueba Intracellular NAD de Jinfiniti es la más citada), pero no hay consenso sobre los rangos de referencia clínicos, y una sola extracción de sangre ofrece una instantánea que varía según la hora del día, el ejercicio reciente y la ingesta de alimentos. El enfoque práctico es asumir una disminución acorde con la edad (es universal después de los 40) e intervenir con base en la evidencia a nivel poblacional, en lugar de perseguir un biomarcador personal de significado clínico incierto.

¿Cuáles son los errores más comunes con el NAD+ después de los 40?

Los tres errores más comunes son tomar NMN sin hacer ejercicio, esperar resultados en días en lugar de semanas e ignorar por completo el componente de la inflamación. Un cuarto error —perseguir pruebas de NAD+ en sangre sin entender sus limitaciones— hace gastar dinero y genera una falsa confianza.

Error 1: NMN sin ejercicio. Tomar un precursor de NAD+ siendo sedentario es como echarle combustible a un auto estacionado. El NMN aporta sustrato para la vía de rescate, pero es el ejercicio lo que activa AMPK y aumenta la expresión de NAMPT, la enzima que realmente convierte el precursor en NAD+ utilizable. El resultado funcional más sólido de un ensayo con NMN (Liao et al., 2021, PMID 34238308) se observó en personas que entrenaban mientras tomaban el suplemento. Sin la señal del ejercicio, usted le está enviando materia prima a una fábrica a la que no se le ha indicado aumentar la producción.

Error 2: Esperar energía inmediata. Los precursores de NAD+ no son estimulantes. No bloquean la adenosina (como la cafeína) ni elevan bruscamente la dopamina (como los preentrenos). Los niveles de NAD+ en sangre aumentan a los pocos días de empezar con NMN, pero las adaptaciones mitocondriales posteriores —un transporte de electrones más eficiente y un mejor rendimiento de ATP por unidad de alimento— tardan de 6 a 12 semanas en manifestarse. Si usted juzga el NMN por cómo se siente al tercer día, está midiendo lo incorrecto en el plazo equivocado.

Error 3: Ignorar la inflamación. La inflamación crónica de bajo grado impulsa el aumento de CD38, que es la principal causa de la disminución del NAD+ en primer lugar. Tomar NMN mientras se come una dieta procesada, se duerme mal y se acumula exceso de grasa visceral es como sacar agua de un bote sin tapar el agujero. El ciclo inflamación → CD38 → agotamiento del NAD+ superará su suplementación. Abordar la inflamación mediante la alimentación, el sueño y el ejercicio no es opcional: es el requisito previo para que el NMN sea eficaz.

Error 4: Perseguir pruebas de NAD+ en sangre. Existen pruebas de NAD+ en sangre para el consumidor, pero no hay consenso clínico sobre los rangos de referencia, los niveles óptimos ni lo que un número específico significa para su funcionamiento diario. Una sola extracción de sangre ofrece una instantánea influida por la hora del día, el ejercicio reciente, la ingesta de alimentos y el momento en que se tomó el suplemento. El enfoque práctico: asuma una disminución acorde con la edad (es universal), aplique el protocolo de dos frentes (suministro + protección) y dé seguimiento a resultados funcionales (recuperación tras el ejercicio, frecuencia cardíaca en reposo, calidad del sueño) en lugar de a un biomarcador de significado clínico incierto.

Error 5: Descuidar lo básico. La disminución del NAD+ es real, pero rara vez es la única causa de la fatiga en una persona de 40 años, o incluso la principal. El hipotiroidismo sin tratar, la deficiencia de hierro, la testosterona baja, la apnea del sueño y la deficiencia de vitamina D son más comunes y más tratables que un déficit mitocondrial de NAD+. Un panel básico de sangre (TSH, ferritina, testosterona total/libre, vitamina D, glucosa en ayunas) cuesta menos de $200 y descarta causas que ninguna cantidad de NMN corregirá. Hágalo antes de gastar dinero en cualquier estrategia de NAD+.

¿Qué ensayos con NMN mostraron mejoras físicas reales?

Tres ensayos en humanos encontraron mejoras medibles en el rendimiento físico con NMN. El más sólido mostró una mejora de la capacidad aeróbica dependiente de la dosis en corredores recreativos. Otros dos mostraron mejoras en la velocidad de la marcha y la fuerza de agarre en adultos mayores. Todos fueron pequeños y de corta duración.

Capacidad aeróbica en corredores. Liao et al. (2021) realizaron un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 6 semanas con 48 corredores recreativos entrenados que recibieron NMN a dosis de 300, 600 o 1,200 mg/día. El NMN mejoró, de forma dependiente de la dosis, el umbral ventilatorio y aumentó la utilización de O2 en el músculo esquelético. Los investigadores concluyeron que “NMN increases the aerobic capacity of humans during exercise training, and the improvement is likely the result of enhanced O2 utilization of the skeletal muscle” (PMID 34238308). Este es el resultado de rendimiento en ejercicio más sólido para el NMN hasta la fecha, pero midió el rendimiento durante el entrenamiento, no los niveles de energía en reposo.

Velocidad de la marcha y fuerza de agarre en hombres mayores. Igarashi et al. (2022) administraron 250 mg de NMN al día a 42 hombres mayores sanos durante 6–12 semanas en un ensayo doble ciego controlado con placebo. El NMN mejoró parcialmente el rendimiento muscular medido por la velocidad de la marcha y la fuerza de agarre, aunque los efectos fueron modestos y no todos los criterios de valoración alcanzaron significancia estadística (PMID 35927255).

Resistencia al caminar y aumento de NAD+. Un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico de Yi et al. (2023) evaluó entre 300 y 900 mg/día de NMN (marca Uthever) durante 60 días y encontró aumentos de NAD+/NADH dependientes de la dosis (el criterio de valoración principal), junto con una mejora en la distancia recorrida en 6 minutos, aunque la mejora al caminar no alcanzó significancia estadística en todos los grupos de dosis (PMID 36482258).

La lectura honesta: la señal funcional más sólida del NMN está en la capacidad de ejercicio aeróbico cuando se combina con entrenamiento. Para el cansancio de “simplemente estoy agotado en mi escritorio” que describen la mayoría de las personas de 40 años, todavía no hay evidencia. Eso no significa que no funcione; significa que nadie lo ha medido en la población adecuada, con el resultado adecuado y durante el tiempo suficiente.

Referencias

Fuente	Título	Revista
Escande C (2013)	Flavonoid apigenin is an inhibitor of the NAD+ase CD38	Diabetes
Gomes AP (2013)	Declining NAD+ induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging	Cell
Camacho-Pereira J (2016)	CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction	Cell Metabolism
Tarragó MG (2018)	A potent and specific CD38 inhibitor ameliorates age-related metabolic dysfunction	Cell Metabolism
Liao B (2021)	NMN supplementation enhances aerobic capacity in amateur runners	J Int Soc Sports Nutr
Igarashi M (2022)	Chronic NMN supplementation elevates blood NAD+ and alters muscle function in healthy older men	npj Aging
Yi L (2023)	The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial	GeroScience
Gallagher R (2026)	NAD+ supplementation for anti-aging: PRISMA-guided systematic review	Ageing Research Reviews
Christen S (2026)	Head-to-head comparison of NMN, NR, and nicotinamide in humans	Nature Metabolism